Eritroleucemias: Recategorización según criterios de la organización mundial de la salud / Erythroleukemias. Recategorization according to the World Health Organization's criteria

La leucemia aguda es la enfermedad oncológica más frecuente en la infancia. La leucemia linfoblástica aguda representa el 75% y la mieloblástica aguda el 25% de ellas. La eritroleucemia es una entidad infrecuente, representando menos del 5% de las leucemias mieloblásticas agudas. Su definición ha variado a lo largo del tiempo. La OMS en 2017 define el subtipo de eritroleucemia cuando el porcentaje de eritroblastos representa el 80% de la celularidad total de la médula ósea. El presente trabajo, de tipo analítico, retrospectivo, tuvo como finalidad revisar los hallazgos de morfología, citometría de flujo, citogenética, respuesta al tratamiento y evolución de los casos previamente definidos como eritroleucemia, en nuestro centro, en los últimos 25 años y reclasificar aquellos que no cumplían con los nuevos criterios de la OMS 2017. Entre enero de 1990 y diciembre de 2015, se diagnosticaron 576 casos de leucemia mieloblástica aguda siendo 11 (1.9%) de ellos clasificados como eritroleucemia. Resultaron evaluables 10 casos. La distribución por sexo fue 1:1 y la edad mediana fue 5 (rango: 0.9-14) años. Seis pacientes presentaban antecedentes de síndrome mielodisplásico. Según los nuevos criterios, ninguno de los casos analizados puede ser actualmente definido como eritroleucemia. De acuerdo a la recategorización, fueron definidos como leucemias de subtipos de mal pronóstico, como leucemia aguda indiferenciada, sin diferenciación y megacarioblástica. Solo dos pacientes se encuentran libres de enfermedad, probablemente debido a estos subtipos desfavorables, sumado al antecedente frecuente de mielodisplasia.

Acute leukemia is the most frequent malignant disease in childhood. Acute lymphoblastic leukemia represents 75% and acute myeloblastic leukemia 25% of them. Erythroleukemia is a rare entity, corresponding to less than 5% of acute myeloblastic leukemia. Its definition has changed over the time. WHO in 2017 defines erythroleukemia when the percentage of erythroblasts represent 80% of the total cellularity of the bone marrow aspirate. This analytical and retrospective study was performed with the aim of reviewing morphology, flow cytometry and cytogenetic features, response to treatment and outcome of cases previously defined as erythroleukemia in our center during the last 25 years and, in addition to reclassify those cases which do not meet the new WHO 2017 criteria. From January 1990 to December 2015, 576 patients were diagnosed as acute myeloblastic leukemia and 11 (1.9%) of them were classified as erythroleukemia. Ten cases were evaluable. Sex distribution was 1:1 and the median age at diagnosis was 5 (range: 0.9-14) years. Six of them had presented with previous myelodysplastic syndrome. None of the analyzed cases can be currently defined as erythroleukemia, according to the new criteria. When reclassified, the cases were defined as leukemias of subsets with poor prognosis such as acute undifferentiated leukemia, without differentiation and megakaryoblastic leukemia. Only 2 patients remain leukemia-free and this could be explained both by the unfavorable prognosis of these leukemia subtypes, and the antecedent of myelodysplastic syndrome in most of the cases.

Leucemia linfoblástica aguda en niños con síndrome de Down: análisis comparativo con pacientes sin síndrome de Down / Acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome: Comparative analysis versus patients without Down syndrome

Introducción: Los niños con síndrome de Down (SD) tienen mayor frecuencia de leucemia linfoblástica aguda (LLA) y menor supervivencia que pacientes sin síndrome de Down (NSD). Analizamos las características clínicas, demográficas-biológicas y respuestas al tratamiento en SD-LLA versus NSD-LLA. Pacientes y métodos: Pacientes (0-19 años) con LLA desde enero de 1990 a noviembre de 2016. Se compararon características demográficas biológicas y respuestas al tratamiento con chi cuadrado y Wilcoxon rank sum. La supervivencia global y el intervalo libre de eventos (ILE) se analizaron con Kaplan-Meier y el test log-rank. Resultados: Se incluyeron 1795 pacientes, 54 con SD. Los SD-LLA presentaron edad mayor (p= 0,0189). T odos inmuno fenotipo precursor-B, con menor incidencia de anomalías recurrentes (p < 0,0001). Demostraron mejor tasa de respuesta a prednisona (p= 0,09) y mayor mortalidad en inducción y remisión completa (p < 0,0001). Todas las muertes de los SD-LLA fueron relacionadas con el tratamiento. La sobrevida libre de eventos en niños SD-LLA vs.NSD-LLA fue 47 (± 8)% vs. 73 (± 1)% (p= 0,006) y el ILE de los SD-LLA vs. NSD-LLA fue 54 (± 9)% vs. 75 (± 1)% (p= 0,0297). La tasa de recaídas fue similar en ambos grupos (p= 0,6894). El ILE de los SD-LLA fue menor en el grupo de 6-9 años: 39 (± 19)% (p= 0,7885). Conclusiones: Los niños de 6-9 años con SD-LLA años presentó menor sobrevida. Aunque estos niños presentaron una mejor respuesta temprana, la sobrevida libre de eventos e ILE fueron menores debido a la mortalidad relacionada con el tratamiento.

Introduction. Children with Down syndrome (DS) more commonly have acute lymphoblastic leukemia (ALL) and a lower survival rate than those without Down syndrome (WDS). We analyzed the clinical, demographic, and biological characteristics and treatment response of children with DS-ALL versus those WDS-ALL. Patients and methods: Patients with ALL between January 1990 and November 2016. The demographic and biologic characteristics and treatment response were compared using the χ² and Wilcoxon rank-sum tests. The overall survival and event-free interval (EFI) were analyzed using the Kaplan-Meier and log-rank tests. Results. 1795 patients were included; 54 had DS. Patients with DS-ALL were older (p= 0.0189). All had B-cell precursor immunophenotype and a lower incidence of recurrent abnormalities (p < 0.0001). They showed a better response rate to prednisone (p= 0.09) and a higher mortality in induction and complete remission (p < 0.0001). All deaths of patients with DS-ALL were treatment-related. The event-free survival (EFS) was 47% (± 8%) versus 73% (± 1%) (p= 0.006) and the EFI was 54% (± 9%) versus 75% (± 1%) (p= 0.0297) among patients with DS-ALL versus those WDS-ALL, respectively. The rate of relapse was similar in both groups (p= 0.6894). The EFI of patients with DS-ALL was lower in the group aged 6-9 years: 39% (± 19%) (p= 0.7885). Conclusions. A lower survival was observed among children aged 6-9 years with DS-ALL. Although these children showed a better early response, their EFS and EFI were lower due to treatment-related mortality.

Caracterización de mutaciones en el gen GATA-1 en pacientes con Síndrome de Down y diagnóstico de mielopoyesis anormal transitoria o leucemia megacarioblástica aguda / Mutation characterization in the GATA-1 gene in patients with Down's Syndrome diagnosed with transient abnormal myelopoiesis or acute megakaryoblastic leukemia

Los pacientes con síndrome de Down tienen un riesgo más elevado de presentar leucemia megacarioblástica aguda (LMCA). Un 10% de los recién nacidos con ese síndrome presentan un cuadro de mielopoyesis anormal transitoria (MAT), indistinguible de la LMCA, que en general remite espontáneamente. En ambos grupos de pacientes se describió una alta incidencia de mutaciones en el gen GATA-1. Se analizaron 14 muestras de ADN de médula ósea (10 MAT/4 LMCA) correspondientes a 13 pacientes con Síndrome de Down mediante PCR y secuenciación, para describir la frecuencia y las características de las mutaciones en el gen GATA-1 en la población estudiada y sus consecuencias a nivel proteico. Se detectaron mutaciones en 10 de 10 MAT y en 3 de 4 LMCA, que a nivel proteico originarían un codón de terminación prematuro (n= 5), alteraciones en el sitio de corte y empalme (splicing) (n= 6) o cambio de secuencia (n= 3). Se confrmó la alta frecuencia de mutaciones en el gen GATA-1 en recién nacidos con Síndrome de Down y MAT o LMCA.

Patients with Down's Syndrome have a higher risk of developing acute megakaryoblastic leukemia (AML). Ten per cent of newborn infants with this syndrome have transient abnormal myelopoiesis (TAM), indistinguishable from AML, which generally remits spontaneously. A high incidence of GATA-1 gene mutations was described in both groups of patients. Fourteen bone marrow DNA samples (10 ATM/4 AML) were analyzed by PCR and sequencing; these samples were obtained from 13 patients with Down's Syndrome to describe the rate and mutation characteristics of the GATA-1 gene in the studied population and its consequences at a protein level. Mutations were detected in 10 out of 10 TAM and in 3 out of 4 AML, which at a protein level would result in an early termination codon (n= 5), alterations in the splicing site (n= 6) or sequence change (n= 3). The high rate of GATA-1 gene mutations was confirmed in newborn infants with Down's Syndrome and MAT or AML.

Caracterización molecular en leucemia linfoblástica aguda pediátrica en una institución hospitalaria / Pediatric lymphoblastic leukemia molecular charactherization in a single institution

Si bien los rearreglos moleculares y alteraciones citogen éticas se encuentran entre los factores pronósticos demayor relevancia en leucemia linfoblástica aguda (LLA) pediátrica, en Argentina el acceso a estas eterminaciones se encuentra limitado en el ámbito hospitalario. Las alteraciones gen éticas más frecuentes en esta patología son TEL-AML1, E2A-PBX1, BCR-ABL y MLL-AF4. La detección de estos rearreglos por RT-PCR ofrece gran sensibilidad, siendo especialmente importante en translocaciones crípticas (como TEL-AML1), sólo detectables por técnicas moleculares (PCR ó FISH). Entre Diciembre-O2 y Septiembre-O5 ingresaron en el Hospital de Pediatría Garrahan 151 niños (M:84/F:67) con diagnóstico de LLA. De ellos, 136 fueron mayores y 15 menores de un año de edad. La búsqueda por RT-PCR de los 4 rearreglos mencionados se realizó en 129/151 pacientes (85,4 porciento). El ARN de células mononucleares de la muestra diagnóstica fue retrotranscripto utilizando hexámeros al azar, y se realizaron las PCR correspondientes a cada rearreglo utilizando los primers y las condiciones descriptos en el protocolo BIOMED-1. Los resultados fueron los siguientes: TEL-AML1: 15(11,6 porciento); E2A-PBX1: 5(3,9 porciento); MLL-AF4: 11(8,5 porciento); BCR-ABL: 2(1,6 porciento); negativo para los 4 rearreglos: 92(71,3porciento); positivo para otros rearreglos: 4(3,1porciento). El estudio molecular confirmó la caracterización citogenética convencional (CC) en 11 casos y la amplió en otros 22: 15 TEL-AML1, 1 E2A-PBX1, 5 MLL-AF4 y 1 BCR-ABL. Sólo una t(1;19) observada por CC no demostró el rearreglo E2A-PBX1 característico. En conclusión, el diagnóstico molecular de LLA aumenta la detección de anomalías contribuyendo a una mejor caracterización de las leucemias. Su incorporación y estandarización en el ámbito público son fundamentales para optimizar la estratificación de los pacientes de acuerdo al grupo de riesgo con la consiguiente adecuación del tratamiento.